Misa en realidad es una devota de Kira, pues sus padres fueron asesinados tiempo atrás por un criminal, que fue juzgado usando la Death Note. A raíz de ello, Misa busca desesperadamente la identidad de Kira para servirle y amarle. Más adelante Misa se hace con una segunda Death Note, llegando a ser el segundo Kira
En el mundo de los shinigamis, Misa era observada por Jealous, un shinigami que se había enamorado de ella. Un día, en el mundo humano, Misa iba a ser atacada por un fan desquiciado, que pretendía asesinarla y después suicidarse. Jealous cometió entonces el único acto por el cual un shinigami puede morir, y es interferir con los designios del destino y evitar que se produzca la muerte de un ser humano. Tras escribir el nombre del asesino de Misa en su Death Note, salvó a Misa y murió un instante después convirtiéndose en polvo y dejando caer su Death Note a su lado. Al salvarla, además prolongó la vida de ésta, ya que como regla, ella recibe los años que le restaban de vida a Jealous (los cuales deben de ser muchos, ya que un Shinigami va acomulando los años restantes de vida de las personas victimadas por su propia Death Note).
Rem, un shinigami, recogió el Death Note del desaparecido Jealous. Al hacerlo adquirió de forma misteriosa parte del afecto que Jealous sentía por Misa. De esta forma, Rem decide ir al mundo humano para entregarle el Death Note a Misa. Además, debido al afecto que siente por ella decide convertirse en su acompañante y protectora.
Misa hace con Rem el trato de “los ojos de Shinigami”, facultad que, a cambio de la mitad de tiempo de vida que a uno le quede, le permitirá ver el nombre verdadero y el tiempo de vida restante de cualquier persona. Más adelante, con la ayuda de Rem, Misa envía a una televisión vídeos con mensajes anónimos que deberían ser transmitidos, amenazándoles con asesinarles si no lo hacen. En dichos vídeos se da a conocer como el Segundo Kira, y expresa su deseo de contactar con el Kira original.
Light (Kira) que constantemente es vigilado por L, no cae en esta trampa, pero sin embargo Misa demuestra valor e inteligencia al disfrazarse. Tanto Rem como Ryuk habían explicado a ambos Kira que, teniendo los ojos de shinigami, podían ver el tiempo de vida de la gente, pero que no podrían ver el tiempo de vida de otros poseedores de una Death Note. Valiéndose de esto, Misa logra identificar a Light como Kira incluso aunque éste se escondía caminando entre una multitud.
Tras hacerlo, queda perdidamente enamorada de Light, no solo por ser Kira, sino por ser un chico apuesto y joven. Esta obsesión amorosa será puesta a prueba cuando L y su equipo sospechan también de Misa, y tanto ella como su amado Light son encarcelados (éste último se entrega de forma voluntaria como parte de un nuevo plan) y puestos bajo estricta vigilancia las 24 horas del día.
Por desgracia para Misa, Light no parece tener ningún sentimiento real por ella, ya que solo la usa para juzgar criminales y no ser descubierto. Rem se da cuenta de ello y en varias ocasiones amenaza a Light con la muerte si daña o abandona a Misa.
Durante gran parte de la historia, el manipulador Light usa a Misa para acabar con muchos de sus obstáculos, ya que al poseer la habilidad de los ojos de shinigami, puede conocer los nombres verdaderos de la gente.
En el anime después de la muerte de Light, se la ve con la intención de suicidarse al verla en una azotea, lo cual apunta que murió, en el manga murió el 14 de febrero del 2011. (Se desconoce si murió por suicidio o si se le acabó su tiempo de vida por hacer el trato de los ojos de los shinigamis 2 veces, cosa poco probable, ya que al morir el shinigami que la amaba, ella recibió los años de vida que le quedaban a éste, osea que Misa recibió los años restantes de Jealous y los de Rem).
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